你是不是在深夜醒来后却无法再次入睡？睡眠时间短、睡眠断断续续的，然后第二天起床后浑身乏力，注意力不集中。这种长期的碎片化睡眠会对人的生活及工作状态造成较大影响，或引发多种疾病（如代谢、认知、心血管和免疫功能障碍等）。有研究发现由微生物群衍生的代谢物，如乙酸，通过脑-肠之间的相互作用调节包含代谢和认知功能在内的各种生理途径。然而，有关睡眠碎片化、脑功能和代谢稳态之间的具体分子机制仍未明晰。
2024 年 8 月 19 日，来自四川大学华西医院李涛教授，联合中国科学技术大学曹洋教授及新疆自治区人民医院李南方教授带领团队在Cell Metabolism（IF 27.7）发表封面文章。该研究通过使用慢性碎片化睡眠（Sleep fragmentation, SF）小鼠模型，探讨了睡眠紊乱如何导致代谢失衡和认知障碍，揭示了乙酸在 SF 睡眠期间通过激活下丘脑星形胶质细胞中的丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和三羧酸循环，从而保护代谢健康和认知功能的机制。乙酸能够减轻由睡眠中断引起的葡萄糖代谢紊乱、认知损伤和炎症反应。该研究首次明确了乙酸在睡眠紊乱中发挥的保护作用，为理解和治疗与睡眠障碍相关的代谢和认知功能障碍提供了新的临床理论依据！
图 1 相关研究
1. SF 对代谢和认知的影响
SF 究竟如何影响代谢和认知功能？为了研究该科学问题，研究人员通过对小鼠进行间歇性触觉刺激，建立慢性 SF 模型，观察其代谢和认知表现。结果显示，SF 显著损害了小鼠的葡萄糖代谢，包括葡萄糖耐受性降低和胰岛素敏感性下降。此外，认知测试结果表明，经历睡眠碎片化的小鼠在空间学习和记忆方面表现不佳（图 2）。这表明，SF 损害了小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知能力，同时也降低了下丘脑的葡萄糖代谢。
图 2 SF 小鼠表现出葡萄糖代谢下降和认知功能受损
为了进一步研究 SF 小鼠的代谢改变，研究人员采用代谢组学的方法，对正常睡眠和经历 SF 的小鼠进行了比较分析。通过检测血浆和下丘脑的代谢物，发现 SF 处理显著提高了小鼠循环和下丘脑中的乙酸水平（图3）。此外，乙酸线粒体中代谢关键酶乙酰辅酶A合成酶1（Acyl-CoA synthetase short-chain family member，ACSS1）在下丘脑中的蛋白表达减少，但在海马或皮层中未见明显变化。ACSS1表达的减少导致乙酸在下丘脑中的积累，这可能会影响葡萄糖代谢。这一结果提示，乙酸的积累可能是由于机体对于 SF 的一种应激反应，以改善睡眠紊乱导致的糖代谢异常和认知功能损伤。这一发现为进一步探究乙酸在睡眠碎片化引起的代谢失调发挥怎样的作用奠定了基础。
图 3 SF 小鼠循环和下丘脑中的乙酸水平增加
2. 乙酸盐在代谢和认知保护中的作用
乙酸如何改善 SF 引发的代谢和认知障碍？为了探究乙酸在睡眠碎片化小鼠中的作用，研究人员设计实验，通过口服、三脑室乙酸盐微量泵注来观察其对血糖控制、胰岛素敏感性和认知功能的影响。发现补充乙酸显著改善了因睡眠碎片化导致的血糖代谢问题，增加了胰岛素的敏感性，并且提升了小鼠的认知表现（图 4）。乙酸对 SF 小鼠的这些改善效果表明，其可能在缓解与睡眠碎片化相关的代谢和认知功能损伤中发挥着重要的保护作用。这一发现为进一步探索乙酸的潜在治疗应用提供了有力的支持。
图 4 外源补充乙酸改善了 SF 小鼠模型中的血糖稳态、胰岛素敏感性和认知功能。
乙酸在线粒体中通过 ACSS1 转化为乙酰辅酶 A，在中枢神经系统中，Acss1 仅观察到在胶质细胞中表达。为了探讨 ACSS1 在 SF 引起的代谢和认知功能障碍中的作用，研究人员利用星形胶质细胞特异性 Acss1 敲除小鼠（Conditional knockout, cKO）探究其是否会影响乙酸水平以及其在睡眠碎片化中的功能作用。实验结果显示，Acss1 cKO 显著逆转了 SF 小鼠的葡萄糖代谢紊乱和认知功能损伤（图 5）。具体而言，小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性得到了改善，同时认知测试中的表现也有所恢复。此外，SF 小鼠的下丘脑室旁核（Paraventricular nucleus, PVN）中星形胶质细胞显著活化。利用神经回路示踪和电生理检测，研究人员揭示了下丘脑 PVN 与海马之间的神经结构和功能联系。因此，作者通过特异性调控星形胶质细胞中的 Acss1 表达，成功调节了 PVN 中的乙酸水平。发现这一调控可以改善 SF 小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，进一步证明了 Acss1 介导的下丘脑 PVN 中乙酸水平在维持葡萄糖代谢和认知功能中的关键作用。
图 5 Acss1 cKO 可逆转 SF 引起的代谢和认知功能障碍
3. 乙酸影响 SF 的分子机制及临床意义
为了探讨乙酸在 SF 小鼠下丘脑代谢中的作用，研究人员重点聚焦于乙酸对丙酮酸羧化酶（Pyruvate carboxylase, PC）的影响。从野生型小鼠的下丘脑中分离了原代星形胶质细胞，并用同位素标记的葡萄糖（[U-13C6] glucose）在乙酸存在下处理细胞。乙酸增加了同位素标记的葡萄糖的摄取能力，并呈剂量依赖性，这表明乙酸增强了星形胶质细胞中的葡萄糖摄取。此外，乙酸处理还增加了下丘脑星形胶质细胞的糖酵解能力。PC 在乙酸处理的原代星形胶质细胞中表现出较高活性。通过共溶剂分子动力学模拟（Mixed-solvent molecular dynamics, MixMD），研究人员发现乙酸小分子与 PC 蛋白存在特定的氨基酸结合序列，从而激活 PC。总之，在 SF 小鼠中，乙酸的补充显著激活了 PC 从而增强了下丘脑中的糖酵解和三羧酸循环（Tricarboxylic acid cycle, TCA）（图 6）。这种代谢增强效应改善了因 SF 导致的葡萄糖代谢障碍，PC 在乙酸调控下丘脑代谢中的作用至关重要，这一结果有助于解释乙酸如何在 SF 条件下保护代谢功能和认知表现。
图 6 乙酸通过激活 PC 来促进糖酵解和三羧酸循环
最后，为了验证乙酸在葡萄糖代谢中的潜在治疗作用，研究人员分别对 SF 小鼠，高脂饮食诱导的肥胖（High-fat diet, HFD）小鼠和 db/db 糖尿病小鼠均进行 2 周的乙酸钠处理。结果显示，乙酸盐显著改善了这些小鼠的血糖稳态和胰岛素敏感性，同时恢复了其认知功能（图 7）。此外，该研究还通过全基因组关联分析（Genome-wide association studies, GWAS）在大规模人群数据中发现，乙酸水平与人群葡萄糖代谢相关表型存在负遗传相关性。表明乙酸不仅在动物模型中具有治疗潜力，而且与人群中的葡萄糖稳态密切相关，也可能通过调节葡萄糖代谢发挥保护作用。这一发现为乙酸作为干预糖尿病及相关代谢疾病的潜在治疗策略提供了有力支持
图 7 乙酸对葡萄糖代谢受损小鼠的治疗作用及其在人群中与葡萄糖稳态的关联证据
乙酸在碎片化睡眠引发的代谢紊乱和认知损伤中发挥了重要的保护作用。乙酸不仅通过激活星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶激活下丘脑星形胶质细胞中的糖酵解和三羧酸循环，还改善了小鼠的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，恢复了认知功能。此外，遗传分析进一步揭示了乙酸代谢与睡眠和葡萄糖稳态的密切关联。为理解碎片化睡眠对代谢和认知功能的影响提供了新的见解，并提出了乙酸作为潜在治疗策略的可能性！